Công Dụng Của Fluconazol 150Mg

Chỉ định

Thuốc Fluconazol 150mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Ðiều trị nhiễm nấm ở người lớn:

• Viêm màng não Cryptococcus. 
• Nhiễm nấm Coccidioides immitis. 
• Nhiễm nấm Candida niêm mạc bao gồm nhiễm Candida miệng – hầu, Candida thực quản,Candida niệu, nhiễm Candida ở da – niêm mạc.
• Nhiễm Candida âm đạo, cấp hoặc tái phát, khi liệu pháp tại chỗ không phù hợp.
• Viêm quy đầu do Candida khi liệu pháp tại chỗ không phù hợp.
• Nhiễm nấm da bao gồm nhiễm nấm chân, nấm thân, nấm bẹn, lang ben và nhiễm Candida da khi liệu pháp toàn thân được chỉ định.
• Nhiễm nấm móng khi các thuốc khác không phù hợp.
• Phòng ngừa nhiễm nấm ở người lớn.
• Dự phòng viêm màng não do Cryptococcus ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao. 
• Tái phát nhiễm Candida miệng – hầu hoặc nhiễm Candida thực quản ở bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ tái phát cao.
• Giảm tỷ lệ tái phát Candida âm đạo (tái phát ≥ 4 lần/năm).
• Nhiễm Candida ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài (như bệnh nhân bị các bệnh máu ác tính đang được hóa trị liệu hay bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu). 

Ðiều trị nhiễm nấm ở trẻ em 0 – 17 tuối:

• Điều trị Candida niêm mạc (miệng – hầu, thực quản), Candida xâm lấn, viêm màng não do Cryptococcus và dự phòng nhiễm nấm Candida ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Fluconazol 150mg có thể sử dụng như là liệu pháp duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở trẻ em có nguy cơ tái phát cao. 
• Có thể tiến hành điều trị trước khi có kết quả nuôi cấy và kết quả của các xét nghiệm khác, tuy nhiên, một khi đã cả các kết quả xét nghiệm này, cần điều chỉnh phác đồ điều trị kháng nấm theo đó.

Dược lực học

Fluconazole là một thuốc chống nấm thuộc dẫn chất triazole. Cơ chế tác động chủ yếu của thuốc là ức chế khử methyl trên 14 alpha-lanosterol qua trung gian cytochrom P-450 của nấm, một bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp ergosterol của nấm. Sự tích lũy 14 alpha-methyl sterol tương quan với sự mất ergosterol sau đó trong màng tế bào nấm và chịu trách nhiệm cho hoạt tính kháng nấm của fluconazole. Fluconazole đã được chứng minh là có tính chọn lọc hơn với enzym cytochrom P-450 của nấm so với các hệ thống enzym cytochrom P-450 của các loài động vật có vú khác nhau.

Dùng Fluconazole 50mg/ngày trong khoảng thời gian lên tới 28 ngày đã được chứng minh là không làm ảnh hưởng đến nồng độ testosterone trong huyết tương ở nam giới hoặc nồng độ steroid ở nữ giới trong tuổi sinh đẻ. Ở người tình nguyện nam khỏe, dùng fluconazole với liều 200 – 400mg/ngày không làm ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên nồng độ steroid nội sinh hoặc trên đáp ứng được kích thích bởi ACTH. Các nghiên cứu về tương tác với antipyrine cho thấy sử dụng đơn liều hay đa liều fluconazole 50mg không làm ảnh hưởng đến chuyển hóa của chất này.

Tính nhạy cảm in vitro

Fluconazole có hoạt tính kháng nấm đối với hầu hết các loài Candida thường gặp trên lâm sàng (bao gồm C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata cho thấy có khoảng nhạy cảm rộng trong khi C. krusei đề kháng với fluconazole. Fluconazole cũng có hoạt tính in vitro đối với Cryptococcus neoformans và Cryptococcus gattii cũng như các nấm mốc có tính dịch tễ địa phương Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum và Paracoccidioides brasiliensis.

Cơ chế kháng thuốc

Candida spp. đã phát triển một số cơ chế đề kháng với các thuốc chống nấm nhóm azole. Các chủng nấm đã phát triển một hoặc nhiều cơ chế đề kháng này được cho là có nồng độ ức chế tối thiểu cao (MIC) đối với fluconazole gây ảnh hưởng bất lợi in vivo và lâm sàng. Đã có các báo cáo về tình trạng bội nhiễm với các loài Candida khác với C. albicans thường không nhạy cảm với fluconazole (ví dụ Candida krusei). Các trường hợp như vậy có thể cần một liệu pháp kháng nấm thay thế.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, fluconazole được hấp thu tốt, nồng độ trong huyết tương (và sinh khả dụng toàn thân) đạt trên 90% so với nồng độ đạt được sau khi dùng đường tĩnh mạch. Sự hấp thu qua đường uống không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng cùng với thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái đói xuất hiện trong khoảng 0,5 – 1,5 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương tỷ lệ với liều dùng. Ở trạng thái hằng định, đạt được nồng độ thuốc 90% vào ngày 4 – 5 khi dùng đa liều x 1 lần/ngày. Sử dụng liều tấn công (ở ngày 1) gấp 2 lần liều hàng ngày thông thường làm cho nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được xấp xỉ 90% ở trạng thái hằng định vào ngày thứ 2.

Phân bố

Thể tích phân bố khả kiến xấp xỉ bằng tổng lượng nước trong cơ thể. Khả năng gắn với protein huyết tương thấp (11 – 12%). Fluconazole đã được nghiên cứu có khả năng thấm tốt vào tất cả các dịch của cơ thể. Nồng độ fluconazole ở trong nước bọt và đờm tương đương với nồng độ trong huyết tương. Ở những bệnh nhân bị viêm màng não do nấm, nồng độ fluconazole trong dịch não tủy đạt được xấp xỉ 80% so với nồng độ tương ứng trong huyết tương. Nồng độ của fluconazole trên da cao, cao hơn nồng độ của nó trong huyết thanh, đạt được ở lớp sừng, lớp biểu bì – hạ bì và mồ hôi ngoại tiết.

Fluconazole được tích tụ trong lớp sừng của da. Với liều 50mg x 1 lần/ngày, nồng độ fluconazole sau 12 ngày là 73μg/g và 7 ngày sau khi dừng điều trị nồng độ fluconazole vẫn còn 5,8μg/g. Với liều 150mg x 1 lần/tuần, nồng độ fluconazole trong lớp sừng ở ngày thứ 7 là 23,4μg/g và 7 ngày sau khi sử dụng liều thứ 2 nồng độ trong lớp sừng vẫn còn 7,1μg/g. Nồng độ của fluconazole ở móng sau 4 tháng sử dụng với liều 150mg x 1 lần/tuần là 4,05μg/g ở móng khỏe mạnh và 1,8μg/g ở móng bị bệnh và vẫn còn có thể tìm được fluconazole ở các mẫu móng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

Chuyển hóa

Fluconazole được chuyển hóa ở mức độ nhẹ. Với một liều phóng xạ, chỉ có 11% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Fluconazole là chất ức chế vừa phải isozyme CYP2C9 và CYP3A4. Fluconazole cũng là một chất ức chế mạnh isozyme CYP2C19.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương xấp xỉ 30 giờ. Đường đào thải chủ yếu của fluconazole là thận, với xấp xỉ 80% liều sử dụng xuất hiện với dạng không đổi qua nước tiểu. Độ thanh thải của fluconazole tỷ lệ thuận với độ thanh thải của creatinine. Không có bằng chứng cho thấy có các chất chuyển hóa của nó trong tuần hoàn. Thời gian bán thải kéo dài trong huyết tương là cơ sở cho phác đồ điều trị đơn liều đối với nhiễm nấm Candida âm đạo dùng 1 lần/ngày và 1 lần/tuần cho các chỉ định khác.

Dược động học ở người suy thận

Ở những bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 20ml/phút), thời gian bán thải tăng từ 30 – 98 giờ. Do đó, cần giảm liều. Fluconazole được loại bỏ bằng thẩm phân máu và ở mức độ thấp hơn bằng thẩm tách phúc mạc. Sau 3 giờ thẩm phân máu, khoảng 50% fluconazole được thải trừ khỏi máu.

Dược động học trong thời kỳ cho con bú

Một nghiên cứu về dược động học ở 10 phụ nữ đang cho con bú, những người đã tạm thời ngưng hoặc vĩnh viễn ngưng cho con bú, đánh giá nồng độ fluconazole trong huyết tương và trong sữa mẹ trong 48 giờ sau khi dùng liều duy nhất 150 mg fluconazole. Fluconazole được phát hiện trong sữa mẹ với nồng độ trung bình khoảng 98% so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Nồng độ đỉnh trung bình trong sữa mẹ là 2,61mg/l đạt được vào 5,2 giờ sau liều. Liều fluconazole ước tính hàng ngày cho trẻ sơ sinh từ sữa mẹ (giả định mức tiêu thụ sữa trung bình là 150ml/kg/ngày) dựa trên nồng độ đỉnh trung bình trong sữa là 0,39mg/kg/ngày, chiếm khoảng 40% liều khuyến cáo cho trẻ sơ sinh (< 2 tuần tuổi) hoặc chiếm 13% liều khuyến cáo cho trẻ nhỏ đối với bệnh nhiễm nấm Candida niêm mạc.

Dược động học ở trẻ em

Dữ liệu dược động học được đánh giá cho 113 bệnh nhi từ 5 nghiên cứu, 2 nghiên cứu đơn liều, 2 nghiên cứu đa liều và 1 nghiên cứu ở trẻ sơ sinh thiếu tháng. Dữ liệu từ một nghiên cứu không thể giải thích được do những thay đổi trong cách thức xây dựng qua quá trình nghiên cứu. Có thêm dữ liệu từ 1 nghiên cứu sử dụng thuốc cho bệnh nhân ngoài thử nghiệm lâm sàng. Sau khi dùng 2 – 8mg/kg fluconazole cho trẻ em từ 9 tháng tuổi đến 15 tuổi, AUC khoảng 38μg/m được tìm thấy trên mỗi 1mg/kg đơn vị liều. Thời gian bán thải của fluconazole trung bình trong huyết tương dao động từ 15 – 18 giờ và thể tích phân bố khoảng 880ml/kg sau khi dùng đa liều.

Thời gian bán thải của fluconazole trong huyết tương cao hơn, khoảng 24 giờ sau một liều đơn. Điều này có thể so sánh được với thời gian bán thải của fluconazole trong huyết tương sau khi dùng một liều đơn 3mg/kg tiêm tĩnh mạch cho trẻ từ 11 ngày – 11 tháng tuổi. Thể tích phân bố ở nhóm tuổi này khoảng 950ml/kg. Kinh nghiệm với fluconazole ở trẻ sơ sinh được giới hạn trong các nghiên cứu dược động học ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.

Tuổi trung bình ở liều đầu tiên là 24 giờ (khoảng 9 – 36 giờ) và trọng lượng lúc sinh trung bình là 0,9kg (khoảng 0,75 – 1,10kg) đối với 12 trẻ sơ sinh thiếu tháng ở tuổi thai trung bình khoảng 28 tuần. 7 bệnh nhân đã hoàn tất hồ sơ, tối đa là 5 lần truyền tĩnh mạch fluconazole với liều 6mg/kg được thực hiện mỗi 72 giờ. Thời gian bán thải trung bình (giờ) là 74 (khoảng 44 – 185) vào ngày 1 giảm theo thời gian đến trung bình là 53 (khoảng 30 – 131) vào ngày 7 và 47 (khoảng 27 – 68) vào ngày 13. Diện tích dưới đường cong (microgram.h/ml) là 271 (khoảng 173 – 385) vào ngày 1 và tăng với trung bình 490 (khoảng 292 – 734) vào ngày 7 và giảm xuống trung bình là 360 (khoảng 167 – 566) vào ngày 13. Thể tích phân bố (ml/kg) là 1183 (khoảng 1070 – 1470) vào ngày 1 và tăng lên theo thời gian đến trung bình là 1184 (khoảng 510 – 2130) vào ngày 7 và 1328 (khoảng 1040 – 1680) vào ngày 13.

Dược động học ở người cao tuổi

Tiến hành nghiên cứu dược động học trên 22 người ≥ 65 tuổi, uống 1 liều duy nhất 50mg fluconazole. Trong số này có 10 bệnh nhân uống thêm thuốc lợi tiểu. Cmax là 1,54μg/ml và đạt được sau khi uống 1,3 giờ. AUC trung bình là 76,4 ± 20,3μg/h/ml và thời gian bán thải cuối cùng trung bình là 46,2 giờ. Những giá trị thông số dược động học này cao hơn những giá trị tương tự trên tình nguyện viên nam trẻ khỏe mạnh.

Việc dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu không làm biến đổi đáng kể tới AUC hoặc Cmax của fluconazole. Hơn nữa độ thanh thải creatinine (74ml/phút), phần trăm của thuốc chưa chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu (0 – 24 giờ, 22%) và độ thanh thải fluconazole qua thận (0,124ml/phút/kg) ở người cao tuổi thường thấp hơn ở những người tình nguyện trẻ tuổi. Do đó, sự thay đổi về dược động học của fluconazole ở người cao tuổi dường như liên quan đến các đặc tính suy giảm chức năng thận ở lứa tuổi này.