Công Dụng Của Guilaume Davi 4X7

Chỉ định

Thuốc GUILAUME được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị nhiễm HIV-1:

Viên kết hợp liều cố định emtricitabin và tenofovir disoproxil fumarat được chỉ định trong liệu pháp kết hợp thuốc kháng retrovirus cho người lớn (≥18 tuổi) nhiễm HIV-1.

Viên kết hợp liều cố định điều trị nhiễm HIV-1 cho trẻ vị thành niên (≥12 tuổi) không dùng được các thuốc đầu tay do gặp độc tính hoặc đề kháng với NRTI.

• Dự phòng tiền phơi nhiễm:

Viên kết hợp liều cố định emtricitabin và tenofovir disoproxil fumarat được chỉ định cùng với các biện pháp sinh hoạt tình dục an toàn đề dự phòng tiền phơi nhiễm nhằm giảm nguy cơ lây nhiễm HIV-1 qua đường tình dục ở người lớn (> 18 tuổi) có nguy cơ cao.

Dược lực học

Emtricitabin là một đồng đẳng nucleosid thuộc nhóm citidin. Trong cơ thể, tenofovir disoproxil fumarat được chuyển thành tenofovir, một đồng đẳng nucleosid monophosphat (nucleotid) của adenosin monophosphat. Cả emtricitabin và tenofovir đều có hoạt tính đặc hiệu đối với virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2) và virus viêm gan B. Emtricitabin và tenofovir được phosphoryl hóa bởi các enzym trong tế bào để tạo thành emtricitabin triphosphat và tenofovir diphosphat, tương ứng. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng cả emtricitabin và tenofovir đều có thể bị phosphoryl hóa hoàn toàn khi dùng kết hợp với nhau trong tế bào. Emtricitabin triphosphat và tenofovir diphosphat ức chế cạnh tranh enzym sao chép ngược HIV-1, làm kết thúc chuỗi DNA.

Cả emtricitabin triphosphat và tenofovir diphosphat đều là chất ức chế yếu đối với polymerase DNA của động vật có vú và không có dấu hiệu độc tính đối với ty thể cả in vitro và in vivo.

Hoạt tính kháng virus in vitro: Hoạt tính hiệp đồng kháng virus đã được thấy đối với viên kết hợp emtricitabin và tenofovir in vitro. Đã thấy có hiệu lực cộng hoặc hiệp đồng trong các nghiên cứu phối hợp thuốc với các thuốc ức chế protease và với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược HIV nucleosid và non-nucleosid.

Kháng thuốc: Tính kháng thuốc đã được quan sát thấy in vitro và trên một số bệnh nhân nhiễm HIV-1 do có sự xuất hiện đột biến M184V/I với emtricitabin và K65R với tenofovir. Không xác định được nguyên nhân nào khác gây kháng emtricitabin và tenofovir. Các virus kháng emtricitabin có mang đột biến M184V/I cũng đề kháng chéo với lamivudin, nhưng vẫn duy trì độ nhạy cảm với didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabln và zidovudin. Đột biến K65R cũng có thể được chọn lọc với abacavir, didanosin hoặc zalcitabin và làm giảm nhạy cảm với các thuốc như lamivudin, emtricitabin và tenofovir. Tránh dùng tenofovir disoproxil fumarat cho những bệnh nhân nhiễm chủng HIV-1 có mang đột biến K65R.

Trẻ em: Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được thực hiện với viên kết hợp trên trẻ em. An toàn và hiệu quả của viên kết hợp trên lâm sàng đã được chứng minh từ các nghiên cứu được thực hiện với mỗi hoạt chất emtricitabin hoặc tenofovir disoproxil fumarat.

An toàn và hiệu quả của viên kết hợp đối với trẻ em dưới 12 tuổi trong điều trị nhiễm HIV-1 chưa được thiết lập. Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Au (EMA) đã trì hoãn việc đưa các kết quả nghiên cứu của viên kết hợp vào một hoặc nhiều nhóm trẻ em để dự phòng tiền phơi nhiễm.

Dược động học

Hấp thu:

Tương đương sinh học của viên nén bao phim kết hợp liều cố định emtricitabin và tenofovir disoproxil fumarat so với một viên nang cứng emtricitabin 200 mg và một viên nén bao phim tenofovir disoproxil fumarat 245 mg đã được xác lập sau khi cho người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều duy nhất lúc đói. Sau khi cho người tình nguyện khỏe mạnh uống viên kết hợp liều cố định emtricitabin và tenofovir disoproxil fumarat, emtricitabin và tenofovir disoproxil fumarat được hấp thu nhanh chóng và tenofovir disoproxil fumarat được chuyển hóa thành tenofovir. Nồng độ emtricitabin và tenofovir tối đa đạt được trong huyết thanh từ 0,5 tới 3 giờ sau khi uống trong tình trạng đói. Uống viên kết hợp liều cố định emtricitabin và tenofovir disoproxil fumarat với thức ăn làm chậm thời gian để đạt nồng độ tối đa của tenofovir khoảng 45 phút và làm tăng AUC vầ Cmax của tenofovir tương ứng khoảng 35% và 15%, khi dùng kèm với bữa ăn nhẹ hoặc nhiều chất béo, so với uống thuốc lúc đói. Để tối ưu hóa sự hấp thu tenofovir, nên uống thuốc với thức ăn.

Phân bố:

Sau khi truyền tĩnh mạch thể tích phân bố của emtricitabin và tenofovir tương ứng khoáng 1,4 L/kg và 800 L/kg. Sau khi uống emtricitabin hoặc tenofovir disoproxil tumarat, emtricitabin và tenofovir được phân bố rộng rãi trên khắp cơ thể. Trên in vitro, tý lệ emtricitabin gắn kết với protein huyết tương người < 4% và độc lập với nồng độ trong khoảng 0,02 đến 200 µg/ mL. Trên in vitro, tỷ lệ tenofovir gắn kết với protein huyết tương hoặc huyết thanh tương ứng là dưới 0,7 và 7,2%, trong khoảng nồng độ tenofovir từ 0,01 – 25 µg/ mL.

Chuyển hóa:

Thông tin về chuyến hóa emtricitabin còn hạn chế. Chuyển dạng sinh học của emtricitabin bao gồm quá trình oxy hóa nhóm Thiol tạo thành đồng phân lập thể 3’-sulphoxid (khoảng 9% liều) và liên hợp với Glucuronic acid để tạo thành 2′-O-glucuronid (khoảng 4% liều). Các nghiên cứu in vitro đã khẳng định rằng cả tenofovir disoproxil tumarat lẫn tenofovir đều không ức chế quá trình chuyển hóa của thuốc trung gian qua bất kỳ đồng dạng nào của CYP450 người. Đồng thời emtricitabin cũng không ức chế uridin 5′-diphosphoglucuronyl transferase, là enzym của quá trình glucuronid hóa.

Thải trừ:

Emtricitabin được thải trừ chủ yếu qua thận, 86% trong nước tiểu, qua phân (khoảng 14%). 13% liều emtricitabin trong nước tiểu là ba chất chuyển hóa. Độ thanh thải của emtricitabin trung bình 307 ml phút. Sau khi uống, thời gian bán thải của emtricitabin khoảng 10 giờ.Tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận bằng cả con đường lọc ở cầu thận và hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70 – 80% liều truyền tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Độ thanh thải của tenofovir trung bình là 307 ml phút. Độ thanh thải ước tính là khoảng 210 ml phút, tốc độ thanh thải của tenofovir cao hơn nhiều so với tốc độ lọc của cầu thận. Điều này chỉ ra rằng bài tiết chủ động qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong quá trình thải trừ tenofovir.Thời gian bán thải của tenofovir sau khi uống là khoảng 12 -18 giờ.

Dược động học trên đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi:

Chưa có nghiên cứu dược động học nào được thực hiện với emtricitabin và tenofovir ở người cao tuổi (trên 65 tuổi).

Giới tính:

Không có sự khác biệt về dược động học của emtricitabin và tenofovir ở bệnh nhân nam và nữ.

Chủng tộc:

Không có sự khác biệt về dược động học có ý nghĩa lâm sàng của emtricitabin giữa các chủng tộc. Sự khác biệt về dược động học của tenofovir giữa các chủng tộc vẫn chưa được nghiên cứu một cách cụ thể.

Trẻ em:

Chưa có nghiên cứu dược động học nào của viên kết hợp được thực hiện ở trẻ em và trẻ vị thành niên (< 18 tuổi). Dược động học ở trạng thái ổn định của tenofovir đã được đánh giá trên 8 trẻ vị thành niên nhiễm HIV-1 (12 đến < 18 tuổi), cân nặng > 35 kg và ở 23 trẻ em nhiễm HIV từ 2 đến < 12 tuổi. Nồng độ tenofovir đạt được ở những bệnh nhân này sau khi uống liều hàng ngày tenofovir disoproxil (dưới dạng fumarat) 245 mg hoặc 6,5 mg/ kg thể trọng đến liều tối đa 245 mg tương tự như ở người lớn dùng liều tenofovir disoproxil (dạng fumarat) 245 mg 1 lần mỗi ngày. Chưa có nghiên cứu dược động học của tenofovir disoproxil fumarat được thực hiện ở trẻ em dưới 2 tuổi. Nhìn chung, dược động học của emtricitabin ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ vị thành niên (từ 4 tháng tuổi đến 18 tuổi) tương tự như ở người lớn.

Suy thận:

Dữ liệu về dược động học của emtricitabin và tenofovir sau khi dùng đồng thời ở dạng bào chế riêng rẽ hoặc viên kết hợp ở bệnh nhân suy thận còn hạn chế. Các thông số dược động học chủ yếu được xác định sau khi dùng các liều đơn emtricitabin 200 mg hoặc tenofovir disoproxil fumarat 300 mg ở người không nhiễm HIV bị suy thận ở các mức độ khác nhau. Nồng độ emtricitabin và tenofovir huyết thanh tăng theo mức độ suy thận.

Tăng khoảng liều của viên kết hợp ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 bị suy thận trung bình có thể làm Cmax cao hơn và Cmin thấp hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm tách máu, nồng độ emtricitabin và tenofovir trong máu giữa các lần thẩm tách tăng lên đáng kể.

Một nghiên cứu lâm sàng đánh giá tính an toàn, hoạt tính kháng virus và dược động học của tenofovir disoproxil fumarat phối hợp emtricitabin ở bệnh nhân bị suy thận Với liều một lần mỗi ngày cho thấy có sự gia tăng nồng độ tenofovir và chức năng thận xấu đi ở một số bệnh nhân có ClCr ban đầu từ 50 đến 60 ml phút.

Suy gan:

Chưa có nghiên cứu dược động học nào của viên kết hợp được thực hiện ở bệnh nhân suy gan.

Chưa có nghiên cứu dược động học nào của emtricitabin được thực hiện ở bệnh nhân không nhiễm HIV bị suy gan ở các mức độ khác nhau. Nhìn chung, dược động học của emtricitabin ở bệnh nhân nhiễm HBV tương tự ở người khỏe mạnh hoặc người nhiễm HIV.

Sau khi dùng liều đơn 300 mg tenofovir disoproxil fumarat ở người không nhiễm HIV bị suy gan ở các mức độ khác nhau theo phân loại Child-Pugh-Turcot (CPT). Dược động học của tenofovir không thay đổi đáng kể ở người suy gan, do đó không cần chính liều ở những bệnh nhân này.