Công Dụng Của Meronem 1G

Chỉ định

Thuốc Meronem 1 g được chỉ định ở người lớn và trẻ em hơn 3 tháng tuổi trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi một hay nhiều vi khuẩn nhạy cảm với meropenem trong các trường hợp:

• Viêm phổi và viêm phổi bệnh viện. 

• Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng.

• Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng. 

• Nhiễm khuẩn phụ khoa, như viêm nội mạc tử cung và các bệnh lý viêm vùng chậu.

• Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng. 

• Viêm màng não. 

• Nhiễm khuẩn huyết.

• Điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn ở người lớn bị sốt giảm bạch cầu theo đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc kháng virus hoặc thuốc kháng nấm.

Meropenem đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn hỗn hợp.

Meropenem dùng đường tĩnh mạch đã cho thấy hiệu quả trên bệnh nhân xơ hóa nang và nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới mạn tính khi sử dụng như đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác. Vi khuẩn không phải luôn luôn được tiệt trừ hoàn toàn.

Chưa có kinh nghiệm sử dụng thuốc ở trẻ em giảm bạch cầu hay suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc thứ phát.

Dược lực học

Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem dùng đường tĩnh mạch, tương đối ổn định với dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở người, do đó không cần thêm chất ức chế DHP-1.

Meropenem diệt khuẩn bằng cách cản trở quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn sống. Sự thâm nhập dễ dàng qua thành tế bào vi khuẩn của thuốc, độ bền cao đối với hầu hết các serin β-lactamase trong huyết thanh và ái lực đáng kể với nhiều loại protein gắn kết với penicillin (multiple Penicillin Binding Proteins) giải thích tác động diệt khuẩn mạnh của meropenem đối với nhiều loại vi khuẩn kỵ khí và hiếu khí. Các nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) thường tương tự với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Đối với 76% vi khuẩn được thử nghiệm, tỷ số giữa MBC:MIC nhỏ hơn hoặc bằng 2.

Meropenem ổn định trong các thử nghiệm về độ nhạy cảm và có thể tiến hành các thử nghiệm này bằng các phương pháp thường quy. Các thử nghiệm in vitro cho thấy meropenem có tác động hiệp lực với nhiều thuốc kháng sinh khác. Meropenem đã được chứng minh có tác động hậu kháng sinh cả in vitro và in vivo.

Các tiêu chí về sự nhạy cảm với meropenem đã được khuyến cáo dựa trên dược động học, mối tương quan giữa kết quả lâm sàng và vi sinh học đối với đường kính kháng khuẩn và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên các vi khuẩn gây bệnh.

Phổ kháng khuẩn in vitro của meropenem bao gồm phần lớn các chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương, hiếu khí và kỵ khí quan trọng trên lâm sàng dưới đây:

Cơ chế đề kháng

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn đối với meropenem có thể là kết quả của một hay nhiều yếu tố: (1) giảm khả năng thấm của màng ngoài của tế bào vi khuẩn Gram âm (do giảm tổng hợp porin), (2) giảm ái lực của các protein gắn kết với penicilin (PBP) đích, (3) tăng hoạt động của các thành phần bơm ra ngoài, và (4) tổng hợp men β-lactamases ly giải carbapenem.

Nhiễm khuẩn cục bộ do vi khuẩn đề kháng carbapenem được ghi nhận ở một số vùng địa lý.

Nên sử dụng phương pháp chuẩn để xác định độ nhạy cảm với kháng sinh meropenem trong các thử nghiệm phân lập lâm sàng. Diễn giải kết quả thử nghiệm nên dựa trên bệnh cảnh nhiễm khuẩn tại địa phương và các hướng dẫn vi sinh học lâm sàng.

Phổ kháng khuẩn của meropenem bao gồm các chủng vi khuẩn sau, dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và hướng dẫn điều trị: 

• Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Enterococcus faecalis (lưu ý rằng E. faecalis có thể hiển thị tự nhiên độ nhạy cảm trung gian), Staphylococcus aureus (riêng chủng nhạy cảm với methicillin: Cầu khuẩn kháng methicillin bao gồm MRSA là đề kháng với meropenem), chủng vi khuẩn Staphylococcus bao gồm Staphylococcus epidermidis (riêng chủng nhạy cảm với methicillin: Cầu khuẩn kháng methicilin bao gồm MRSE là đề kháng với meropenem), Streptococcus agalactiae (Streptococcus nhóm B), nhóm Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, và S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Streptococcus nhóm A). 
• Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. 
• Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, chủng Peptostreptococcus (kể cả P. micros, P anaerobius, P. magnus) và Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens. 

Các chủng vi khuẩn mà việc đề kháng thuốc có thể là vấn đề

• Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Enterococcus faecium (E. faecium có thể hiển thị tự nhiên độ nhạy cảm trung gian thậm chí khi không có cơ chế đề kháng).
• Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Chủng Acinetobacter, Burkholderia cepacia. Pseudomonas aeruginosa. 

Các chủng vi khuẩn sẵn có sự đề kháng

• Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Stenotrophomonas maltophilia, chủng Legionella.
• Các chủng vi khuẩn khác: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumonia.

Các y văn công bố về vi sinh học đã mô tả độ nhạy cảm in vitro với meropenem của nhiều chủng vi khuẩn khác. Tuy nhiên, sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng của các kết quả in vitro này vẫn chưa chắc chắn. Các khuyến cáo về sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng của các kết quả in vitro nên được thu thập từ các bệnh cảnh nhiễm khuẩn tại địa phương, các chuyên gia vi sinh học lâm sàng và các hướng dẫn chuyên môn tại địa phương.

Meropenem có hoạt tính in vitro chống lại nhiều chủng vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh nhóm betalactam. Điều này được giải thích bởi sự nâng cao tính ổn định của thuốc đối với các men β-lactamase. Hoạt tính in vitro chống lại các chủng vi khuẩn đề kháng với các phân nhóm kháng sinh không liên quan như nhóm aminoglycoside hay quinolon là phổ biến.

Tỷ lệ đề kháng có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian đối với các chủng vi khuẩn chọn lọc và nên có thông tin về sự đề kháng tại địa phương, đặc biệt là khi điều trị nhiễm khuẩn trầm trọng. Khi cần, nên tham khảo ý kiến chuyên gia nếu tỷ lệ đề kháng tại địa phương đối với việc dùng thuốc trên ít nhất một số bệnh lý nhiễm khuẩn vẫn chưa rõ ràng.

Dược động học

Khi truyền tĩnh mạch một liều đơn meropenem trong vòng 30 phút ở người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương vào khoảng 11 mcg/ml đối với liều 250 mg, 23 mcg/ml đối với liều 500 mg và 49 mcg/ml đối với liều 1 g.

Tuy nhiên, không có mối tương quan tuyệt đối về dược động học giữa Cmax và AUC với liều dùng. Hơn nữa, sự giảm độ thanh thải trong huyết tương từ 239 xuống 205 ml/phút khi sử dụng liều từ 500 mg đến 2 g đã được ghi nhận.

Khi tiêm tĩnh mạch một lượng lớn meropenem trong 5 phút ở người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương vào khoảng 52 mcg/ml khi sử dụng liều 500 mg và 112 mcg/ml khi sử dung liều 1 g.

6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch liều 500 mg, nồng độ meropenem trong huyết tương giảm còn < 1 mcg/ml.

Khi sử dụng nhiều liều cách khoảng mỗi 8 giờ cho người có chức năng thận bình thường, không có sự tích lũy meropenem.

Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của meropenem khoảng 1 giờ.

Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của meropenem khoảng 2%.

Khoảng 70% liều meropenem sử dụng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không đổi trong 12 giờ, sau đó chỉ có một lượng rất nhỏ được bài tiết thêm vào nước tiểu. Nồng độ meropenem trong nước tiểu > 10 mcg/ml duy trì đến 5 giờ sau khi sử dụng liều 500 mg. Không có sự tích tụ meropenem trong nước tiểu hay huyết tương được ghi nhận với phác đồ liều 500 mg mỗi 8 giờ hay 1 g mỗi 6 giờ ở người tình nguyện khỏe mạnh có chức năng thận bình thường.

Chất chuyển hóa duy nhất của meropenem không có hoạt tính kháng khuẩn.

Meropenem xâm nhập tốt vào hầu hết các mô và dịch của cơ thể kể cả dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não nhiễm khuẩn, đạt đến nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết để ức chế hầu hết vi khuẩn.

Dược động học ở trẻ nhũ nhi và trẻ em bị nhiễm khuẩn khi dùng liều 10, 20 và 40 mg/kg cho thấy trị số Cmax xấp xỉ với trị số ở người lớn khi dùng liều 500, 1000 và 2000 mg. So sánh cho thấy có sự thống nhất về thông số dược động học giữa liều dùng và thời gian bán thải tương tự như trị số quan sát được ở người trưởng thành trong tất cả đối tượng, ngoại trừ đối tượng trẻ nhất (< 6 tháng, thời gian bán thải 1,6 giờ). Độ thanh thải trung bình meropenem là 5,8 ml/phút/kg (6 – 12 tuổi), 6,2 ml/phút/kg (2 – 5 tuổi), 5,3 ml/phút/kg (6 – 23 tháng) và 4,3 ml/phút/kg (2 – 5 tháng).

Khoảng 60% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu trong 12 giờ dưới dạng meropenem và khoảng 12% dưới dạng chất chuyển hóa.

Nồng độ meropenem trong dịch não tủy (CSF) ở trẻ em viêm màng não là khoảng 20% nồng độ trong huyết tương cùng thời điểm mặc dù có sự thay đổi đáng kể giữa các cá thể.

Dược động học meropenem ở trẻ sơ sinh đang điều trị kháng khuẩn cho thấy độ thanh thải lớn hơn ở trẻ sơ sinh mà tuổi hay tuổi thai cao hơn, với thời gian bán thải trung bình tổng thể là 2,9 giờ. Sự kích thích Monte Carlo dựa trên mô hình dân số PK (population PK model) cho thấy phác đồ liều 20 mg/kg mỗi 8 giờ đạt được 60%T > MIC đối với P. aeruginosa trên 91% trẻ sơ sinh đủ tháng và 95% trẻ sơ sinh thiếu tháng.

Các nghiên cứu về dược động học ở bệnh nhân suy thận cho thấy độ thanh thải của meropenem trong huyết tương tương quan với độ thanh thải creatinine. Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.

Các nghiên cứu về dược động học ở người cao tuổi cho thấy độ thanh thải của meropenem trong huyết tương giảm tương ứng với sự giảm độ thanh thải creatinine theo tuổi.

Các nghiên cứu về dược động học ở bệnh nhân suy gan cho thấy bệnh gan không ảnh hưởng đến dược động học của meropenem.