Công Dụng Của Diflucan 150Mg

Chỉ định

Có thể tiến hành điều trị trước khi có kết quả nuôi cấy và kết quả của các xét nghiệm khác, tuy nhiên một khi đã có các kết quả xét nghiệm này, cần điều chỉnh phác đồ điều trị kháng nấm theo đó.

Nhiễm Cryptococcus, bao gồm viêm màng não do Cryptococcus và nhiễm Cryptococcus ở các vị trí khác (ví dụ phổi, da). Có thể điều trị cho cả bệnh nhân có chức năng miễn dịch bình thường hoặc các bệnh nhân bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), các bệnh nhân ghép tạng hay các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do các nguyên nhân khác. Có thể sử dụng fluconazol như một phác đồ điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát bệnh nhiễm Cryptococcus ở các bệnh nhân AIDS.

Nhiễm Candida hệ thống, bao gồm nhiễm Candida huyết, nhiễm Candida lan tỏa và các dạng nhiễm Candida xâm lấn khác bao gồm nhiễm Candida ở phúc mạc, màng trong tim, mắt, phổi và ở đường tiết niệu. Có thể tiến hành điều trị cho các bệnh nhân mắc bệnh ác tính, trong các khoa điều trị tích cực, đang được điều trị bằng các thuốc gây độc tế bào hoặc các thuốc ức chế miễn dịch, hoặc là có các yếu tố khác dễ gây nhiễm Candida.

Nhiễm Candida niêm mạc bao gồm nhiễm Candida miệng – hầu, thực quản, và các dạng nhiễm Candida ở đường phế quản phổi không xâm lấn, Candida niệu, nhiễm Candida ở da – niêm mạc và nhiễm Candida gây teo ở miệng mạn tính (kèm đau răng). Có thể điều trị cho cả bệnh nhân có chức năng miễn dịch bình thường hoặc các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Có thể sử dụng để ngăn ngừa tái phát bệnh nhiễm Candida miệng – hầu ở các bệnh nhân AIDS.

Nhiễm Candida sinh dục, nhiễm Candida âm đạo cấp hoặc mãn tính; và dự phòng để giảm tỷ lệ tái phát ở các bệnh nhân bị bệnh nhiễm Candida âm đạo tái phát (tái phát nhiều hơn 3 lần/năm). Viêm quy đầu do Candida.

Phòng ngừa nhiễm nấm ở các bệnh nhân mắc bệnh ác tính, các bệnh nhân này dễ bị nhiễm nấm do điều trị bằng hóa chất gây độc tế bào hay chiếu xạ.

Nhiễm nấm da bao gồm nhiễm nấm chân, nấm thân, nấm bẹn, lang ben, nấm móng và nhiễm Candida ở da.

Nhiễm nấm sâu có tính dịch tễ địa phương ở các bệnh nhân có miễn dịch bình thường như nhiễm Coccidioides, nhiễm Paracoccidioides, nhiễm Sporotrichum và Histoplasma.

Dược lực học

Cả đường uống và đường tĩnh mạch của fluconazol cho tác dụng đối với nhiều mô hình nhiễm nấm trên động vật. Tác dụng đã được chứng minh chống lại các nhiễm nấm cơ hội, như là nhiễm Candida spp, bao gồm nhiễm Candida hệ thống ở các động vật bị suy giảm miễn dịch; nhiễm Cryptococcus Neoformans, bao gồm nhiễm nấm trong hộp sọ, nhiễm Microsporum spp, và nhiễm Trichophyton spp.

Fluconazol cũng đã được chứng minh là có tác dụng trên mô hình động vật nhiễm nấm màng dịch tễ địa phương, bao gồm nhiễm Blastomyces Dermatitidis, và Coccidioides Immitis, bao gồm cả nhiễm nấm trong hộp sọ và nhiễm Histoplasma Capsulatum ở các động vật có miễn dịch bình thường và các động vật bị suy giảm miễn dịch.

Đã có báo cáo về trường hợp bội nhiễm với các chủng Candida không phải C. albicans, mà thường là không nhạy cảm với fluconazol (ví dụ Candida Krusei). Các trường hợp như vậy thường cần điều trị thay thế bằng thuốc chống nấm khác.

Fluconazol có tác dụng chọn lọc cao với các enzym phụ thuộc vào cytochrom P450 của nấm. Fluconazol 50mg được dùng hàng ngày trong khoảng thời gian lên tới 28 ngày đã được chứng minh là không làm ảnh hưởng đến nồng độ testosterone trong huyết tương ở nam giới và nồng độ steroid ở nữ giới trong tuổi sinh đẻ.

Fluconazol 200 – 400mg hàng ngày không có ảnh hưởng đáng kể vé mặt lâm sàng trên nồng độ steroid nội sinh hoặc trên các đáp ứng được kích thích bởi ACTH trên người tình nguyện nam khỏe mạnh. Các nghiên cứu về tương tác với antipyrin cho thấy rằng sử dụng đơn liều hay đa liều fluconazol 50mg không làm ảnh hưởng đến chuyển hóa của chất này.

Dược động học

Các đặc tính dược động học của fluconazol là giống nhau sau khi sử dụng đường tĩnh mạch hay đường uống. Sau khi uống fluconazol được hấp thu tốt, nồng độ trong huyết tương (và sinh khả dụng hệ thống) đạt trên 90% so với nồng độ đạt được sau khi dùng đường tĩnh mạch. Hấp thu qua đường uống không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng cùng với thức ăn.

Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái đói xuất hiện trong khoảng 0.5 đến 1.5 giờ sau khi uống với thời gian bán thải trong huyết tương xấp xỉ 30 giờ. Nồng độ trong huyết tương tỷ lệ với liều dùng. 90% nồng độ ở trạng thái hằng định trong huyết tương đạt được vào ngày thứ tư hoặc thứ năm trong phác đồ sử dụng đa liều ngày một lần.

Sử dụng liều tấn công (ở ngày 1) gấp hai lần liều hàng ngày bình thường làm cho nồng độ trong huyết tương đạt được xấp xỉ 90% nồng độ ở trạng thái hằng định ở ngày thứ 2. Thể tích phân bố xấp xỉ bằng tổng lượng nước trong cơ thể. Khả năng gắn với protein huyết tương là thấp (11 – 12%).

Fluconazol có khả năng thấm tốt vào tất cả các dịch của cơ thể đã được nghiên cứu. Nồng độ của fluconazol ở trong nước bọt và đờm là tương đương với nồng độ của nó trong huyết tương, ở các bệnh nhân bị viêm màng não do nấm, nồng độ của fluconazol trong não tuy đạt được xấp xỉ 80% so với nồng độ tương ứng của nó trong huyết tương.

Nồng độ của fluconazol trên da cao, cao hơn nồng độ của nó trong huyết tương, đạt được ở lớp sừng, lớp biểu bì – chân bì và trong mồ hôi. Fluconazol được tích tụ trong lớp sừng của da. Với liều 50mg một lần hàng ngày, nồng độ của fluconazol sau 12 ngày là 73mg/g và 7 ngày sau khi ngừng điều trị nồng độ của fluconazol vẫn còn 5.8mg/g.

Với liều 150mg dùng một lần hàng tuấn, nồng độ fluconazol trong lớp sừng ở ngày thứ bảy là 23.4mg/g và 7 ngày sau khi sử dụng liều thứ hai nồng độ trong lớp sừng vẫn còn 7.1mg/g.

Nồng độ của fluconazol ở móng sau bốn tháng sử dụng với liều 150mg dùng một lần hàng tuấn là 4,05mg/g ở móng khỏe mạnh và 1.8mg/g ở móng bị bệnh; và fluconazol vẫn còn có thể tìm được ở các mẫu móng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

Đường đào thải chủ yếu của fluconazol là thận, với xấp xi 80% liều sử dụng xuất hiện với dạng không biến đổi trong nước tiểu. Độ thanh thải của fluconazol tỷ lệ thuận với độ thanh thải của creatinin. Không có bằng chứng cho thấy có các chất chuyển hoá của nó trong tuần hoàn.

Thời gian bán thải kéo dài trong huyết tương là cơ sở cho phác đồ điều trị đơn liều đối với nhiễm nấm Candida âm đạo, dùng một lần hằng ngày và một lần hàng tuần cho các chỉ định khác.

Một nghiên cứu so sánh nồng độ trong nước bọt và trong huyết tương của đơn liều fluconazol 100mg được sử dụng dưới dạng viên nang hoặc hỗn dịch uống, sử dụng bằng cách súc miệng và giữ ở trong miệng trong vòng 2 phút sau đó nuốt.

Nồng độ tối đa của fluconazol trong nước bọt sau khi sử dụng dạng hôn dịch xuất hiện 5 phút sau khi uổng và cao hơn 182 lần nồng độ tối đa ở trong nước bọt sau khi sử dụng viên nang, xuất hiện 4 giờ sau khi uống. Sau xấp xỉ khoảng 4 giờ, nồng độ trong nước bọt của fluconazol là tương tự nhau. Diện tích dưới đường cong trung bình AUC(0.%) trong nước bọt cao hơn đáng kể sau khi sử dụng dạng hỗn dịch so với khi sử dụng dạng viên nang.

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đào thải ra khỏi nước bọt hay các thông số dược động học trong huyết tương đổi với cả hai dạng bào chế này.

Dược động học ở người cao tuổi

Tiến hành nghiên cứu dược động học trên 22 người, tuổi >= 65, uống một liều duy nhất 50mg fluconazol. Trong số này có 10 bệnh nhân uống thêm thuốc lợi niệu. Cmax là 1.54mcg/ml và đạt được sau khi uống 1.3 giờ. AUC trung bình là 76.4 ± 20.3mcg/giờ/ml và thời gian bán thải trung bình là 46.2 giờ. Những giá trị này về thông số dược động học là cao hơn những giá trị của các thông số đo trên người tình nguyện nam khỏe mạnh.

Phối hợp với thuốc lợi niệu không có ảnh hưởng rõ tới AUC hoặc Cmax, của fluconazol. Hơn nữa, độ thanh thải creatinin (74ml/phút), phần trăm của thuốc (chưa chuyển hoá) tìm thấy ở nước tiểu (0 – 24 giờ, 22%) và độ thanh lọc của fluconazol qua thận (0,124ml/phút/kg) ở người cao tuổi thường thấp hơn so với các thông số này ở những người tình nguyện trẻ tuổi. Do đó, thấy rằng sự thay đổi về dược động học của fluconazol ở người cao tuổi có thể do suy giảm chức năng thận ở lứa tuổi này.

Đường biểu diễn thời gian bán thải cuối cùng – độ thanh thải của creatinin ở từng cá thể so sánh với đường biểu diễn dự đoán thời gian bán thải cuối cùng – độ thanh thải của creatinin ở người bình thường và những người có các mức độ suy thận khác nhau cho ta thấy rơi vào 21 trong số 22 người bệnh, với 95% giới hạn tin cậy của đường biểu diễn thời gian bán thải cuối cùng – độ thanh thải của creatinin dự đoán.

Những kết quả này phù hợp với giả thuyết cho rằng các giá trị cao hơn vé các thông số dược động học ở người cao tuổi so với ở người tình nguyện nấm giới khỏe mạnh là do có suy giảm chức năng thận ở tuổi già.

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Khả năng gây ung thư:

 Fluconazol không cho thấy có bằng chứng về khả năng gây ung thư ở chuột nhắt và chuột bạch được điều trị bằng đường uống trong khoảng thời gian 24 tháng với các liều 2.5; 5 hoặc 10mg/kg/ngày (xấp xỉ 2 – 7 lần liều khuyến cáo của người). Chuột đực được điều trị với liều 5 – 10mg/kg/ngày có tỷ lệ tăng lên các trường hợp u tuyến tế bào gan.

Khả năng gây đột biến:

Fluconazol, có hay không có hoạt hoá chuyển hoá, cho kết quả âm tính trong các xét nghiệm về khả năng gây đột biến ở bốn chủng Salmonella typhimurium và trong hệ thống u bạch huyết ở chuột L5178Y. Các nghiên cứu về di truyền tế bào, trên in vivo (tế bào tủy xương chuột sau khi uống fluconazol) và trên in vitro (ở các tế bào bạch huyết của người tiếp xúc với fluconazol với liều 1000mg/ml) không cho thấy có bằng chứng về sự đột biến nhiễm sắc thể.

Suy giảm khả năng sinh sản:

Fluconazol không ảnh hưởng tới khả năng sinh sản ở chuột đực hay chuột cái được điều trị bằng đường uống với liều hàng ngày 5,10 hay 20mg/icp hoặc với các liễu tiêm 5.25 hay 75mg/kg mặc dù thời gian chuyển dạ kéo dài một chút với liều 20mg/kg đường uống. 

Ở một nghiên cứu sử dụng đường tĩnh mạch trong thời gian chu sinh ở chuột với các liều 5.20 và 40mg/kg, đẻ khó và kéo dài thời gian chuyển dạ được quan sát ở một vài thú mẹ với liều 20mg/kg (xấp xỉ 5 – 15 lần liều khuyến cáo ở người) và 40mg/kg, nhưng không xuất hiện tác dụng này ở liều 5mg/kg. Các rối loạn trong thời gian sinh đẻ được phản ánh bởi sự tăng nhẹ số lượng thai chết lưu và giảm tỷ lệ sống sót sơ sinh với các liều này.

Ảnh hưởng trên quá trình sinh đẻ ở chuột là do đặc tính hạ estrogen đặc hiệu theo loài gây ra do liều cao của fluconazol. Sự thay đổi về hormon như vậy không được quan sát thấy ở những phụ nữ sử dụng Fluconazole.