Chỉ định:
Kết hợp với chế độ ăn kiêng và tập thể dục, Glucophage XR là thuốc trị bệnh tiểu đường, giúp cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Glucophage XR có thể dùng đồng thời với sulfonylurea hoặc insulin để cải thiện việc kiểm soát đường huyết.

Dược lực

Metformin là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm hạ glucose huyết tương cơ bản và sau khi ăn. Metformin không kích thích tiết insulin, và vì thế không gây hạ đường huyết ở người không mắc bệnh tiểu đường.
Metformin hoạt động qua 3 cơ chế:

• Giảm sự tạo thành glucose ở gan bằng cách ức chế tân tạo đường và phân hủy glycogen
• Trong cơ, gia tăng sự nhạy cảm của insulin, cải thiện việc sử dụng glucose ở ngoại biên
• Làm chậm hấp thu glucose ở ruột
  Metformin kích thích sự tổng hợp glycogen ở tế bào bằng cách tác động lên glycogen synthase.
  Metformin gia tăng khả năng vận chuyển của các loại vận chuyển glucose màng (GLUT).
  Ở người, ngoài tác dụng điều trị tiểu đường, metformin còn tạo thuận lợi cho sự chuyển hóa lipid. Điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát trung và dài hạn ở các liều điều trị: metformin làm giảm cholesterol toàn phần, cholesterol tỷ trọng thấp (LDL cholesterol) và triglyceride.

Dược động học

Hấp thu:
Sau khi uống một liều Glucophage XR 500mg, sự hấp thu metformin bị trì hoãn có ý nghĩa so với viên phóng thích tức thì (Tmax là 2,5 giờ) với Tmax là 7 giờ.
Ở trạng thái ổn định, tương tự như công thức của viên phóng thích tức thì, Cmax và AUC không tăng một cách tỷ lệ với liều dùng. AUC sau khi dùng liều đơn 2000mg metformin dạng phóng thích kéo dài tương tự như quan sát được khi dùng liều 1000mg, hai lần một ngày đối với dạng phóng thích tức thì.
Độ biến thiên trong từng người của Cmax và AUC dạng phóng thích kéo dài thì có thể so sánh như quan sát được đối với metformin dạng phóng thích tức thì.
Uống 2 viên metformin 500mg dạng phóng thích kéo dài khi no, AUC tăng xấp xỉ 70% (cả Cmax và Tmax chỉ tăng nhẹ)
Sự hấp thu metformin từ dạng bào chế phóng thích kéo dài không bị thay đổi bởi thức ăn. Không có sự tích lũy nào quan sát được sau khi dùng liều lặp lại lên đến 2000mg metformin dạng phóng thích kéo dài.
Phân bố: Liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin phân chia vào hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện với khoảng thời gian xấp xỉ nhau. Tế bào hồng cầu gần như đại diện cho ngăn phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình từ 63-276 L.
Chuyển hóa: Metformin được bài tiết dạng không đổi trong nước tiếu. Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người.
Thải trừ: Độ thanh thải của metformin > 400 ml/phút, cho thấy metformin được đào thải qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống thuốc, thời gian bán thải khả kiến khoảng 6,5 giờ.
Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải ở thận giảm theo tỷ lệ của creatinine và vì thế thời gian bán thải của metformin bị kéo dài, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.

Liều lượng – Cách dùng
Không có một chế độ phân liều cố định Glucophage XR hoặc bất kỳ thuốc khác để kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Liều Glucophage XR phải tùy theo từng cá nhân dựa trên cả hiệu quả lẫn sự dung nạp, mà không vượt quá liều tối đa khuyến cáo hàng ngày là 2000mg.

Nói chung, nên dùng Glucophage XR 1 lần mỗi ngày cùng với bữa ăn tối. Nên bắt đầu Glucophage XR với liều thấp, rồi tăng dần, để vừa giảm tác dụng phụ trên dạ dày và vừa cho phép xác định được liều tối thiểu đủ để kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân.
Trong lúc bắt đầu điều trị và chỉnh liều (xem kế hoạch phân liều khuyến cáo), nên dùng đường huyết đói để xác định đáp ứng điều trị của Glucophage XR và xác định liều tối thiểu có hiệu quả cho bệnh nhân. Do đó, nên đo HbA1C vào khoảng 3 tháng 1 lần. Mục tiêu điều trị là giảm cả đường huyết đói lẫn HbA1C về bình thường hoặc gần bình thường bằng cách dùng liều Glucophage XR thấp nhất có hiệu quả, cả khi dùng điều trị đơn hoặc kết hợp với sulfonylurea hoặc insulin. Theo dõi đường huyết hoặc HbA1C cũng sẽ cho phép phát hiện thất bại tiên phát, là hạ đường huyết không đủ ở liều tối đa khuyến cáo, và thất bại thứ phát, có nghĩa là không đủ đáp ứng kiểm soát đường huyết sau khoảng thời gian khởi đầu có hiệu quả.

Dùng ngắn hạn Glucophage XR có thể đủ trong giai đoạn mất kiểm soát đường huyết tạm thời ở những bệnh nhân đã kiểm soát tốt chỉ với chế độ ăn kiêng.

Kế hoạch phân liều khuyến cáo:

Nói chung, không thấy có các đáp ứng có ý nghĩa về mặt lâm sàng ở liều thấp hơn 1500mg/ngày. Tuy nhiên, người ta khuyến cáo dùng liều khởi đầu thấp hơn và tăng dần liều để giảm thiểu các triệu chứng đường tiêu hóa.
Liều khởi đầu thông thường của Glucophage XR là 500mg mỗi ngày một lần vào bữa ăn tối. Nên tăng liều khoảng 500mg mỗi tuần, cho đến khi đạt liều tối đa 2000mg mỗi ngày 1 lần vào bữa ăn tối. Nếu không đạt được việc kiểm soát với liều 2000mg mỗi ngày 1 lần, nên thử dùng 1000mg ngày 2 lần.
Chống chỉ định:
Glucophage XR chống chỉ định cho bệnh nhân:

1. Bệnh thận hoặc suy thận (ví dụ: nồng độ creatinin huyết thanh 1,5mg/dL (ở nam giới), 1,4mg/dL (ở phụ nữ) hoặc độ thanh thải creatinin bất thường), tình trạng suy thận này cũng là hậu quả của các tình trạng suy tim mạch (shock), nhồi máu cơ tim cấp tính, và nhiễm trùng huyết.
2. Suy tim sung huyết cần điều trị thuốc.
3. Quá mẫn với metformin hydrochloride.
4. Toan chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm bệnh tiểu đường nhiễm toan thể ceton, có hoặc không có hôn mê. Bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan thể ceton cần được điều trị bằng insulin.
   Tạm thời ngưng dùng Glucophage XR ở bệnh nhân tiến hành xét nghiệm X quang, có dùng các chất cản quang có chứa iod tiêm tĩnh mạch vì dùng những sản phẩm này có thể dẫn đến thay đổi chức năng thận cấp tính.
   Tương tác thuốc:
   Glyburide, furosemide, nifedipine, thuốc cationic.
   Một số thuốc khác có khuynh hướng làm tăng đường huyết và có thể dẫn đến mất kiểm soát đường huyết. Những thuốc này gồm thiazide và các thuốc lợi tiểu khác: corticosteroids, phenothiazines, các sản phẩm tuyến giáp, estrogen, thuốc tránh thai đường uống, phenytonin, acid nicotinic, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và isoniazide.
   Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương và do đó ít tương tác với các thuốc gắn kết cao với protein như là salicylate, sulfonamide, cloramphenicol và probenecid.
   Tác dụng phụ:
   Tiêu chảy, buồn nôn/nôn được báo cáo xảy ra ở hơn 5% bệnh nhân dùng Glucophage XR. Ngoài ra, một số các tác dụng không mong muốn được báo cáo xảy ra ở > 1% – < 5% bệnh nhân dùng Glucophage XR: đau bụng, táo bón, trướng bụng, khó tiêu/ợ nóng, đầy hơi, chóng mặt, nhức đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, rối loạn vị giác. Chú ý đề phòng: Cảnh báo: Hiếm khi nhiễm toan lactic nhưng là biến chứng về chuyển hóa nguy hiểm có thể xảy ra do sự tích lũy metformin trong quá trình điều trị bằng Glucophage XR. Nguy cơ nhiễm toan lactic có thể giảm đáng kể bằng cách theo dõi chức năng thận ở bệnh nhân dùng Glucophage XR và bằng cách dùng liều tối thiểu có hiệu quả Glucophage XR. Đặc biệt, việc điều trị ở người lớn tuổi cần được theo dõi kỹ chức năng thận. Nhiễm toan lactic được đặc trưng bởi sự gia tăng các nồng độ lactate trong máu (> 5mmol/L, giảm pH máu, rối loạn điện giải cùng với tăng khoảng trống anion, và tăng tỷ lệ laclate/ pyruvate. Khi metformin là nguyên nhân gây nhiễm toan lactic, nồng độ metformin huyết thanh > 5mcg/L). Ở bệnh nhân nhiễm toan lactic đang dùng Glucophage XR, phải ngưng dùng thuốc ngay và nhanh chóng tiến hành các biện pháp hỗ trợ. Do metformin hydrochloride có thể thẩm tách (với độ thanh thải lên đến 170ml/phút trong các điều kiện huyết động học tốt), người ta khuyến cáo thẩm phân máu nhanh để điều chỉnh sự nhiễm toan và loại bỏ metformin tích lũy. Việc xử lý như vậy thường làm đảo ngược triệu chứng và làm lành bệnh.
   Nên thông báo cho bệnh nhân rằng phải nuốt nguyên viên Glucophage XR, không nghiền, không nhai để tá dược có thể thải ra phân dạng khối mềm giống như viên thuốc ban đầu.
   Thận trọng:
   Theo dõi chức năng thận.
   Sử dụng đồng thời các thuốc khác có thể ảnh hưởng chức năng thận hoặc định vị sai metformin (ví dụ như các thuốc cation được thải trừ qua ống thận phải được dùng thận trọng).
   Các xét nghiệm X quang sử dụng các chất cản quang có chứa iod (ví dụ: các chất cản quang tiêm chụp đường niệu, chụp đường mật, chụp mạch máu và chụp cắt lớp vi tính).
   Trường hợp giảm oxy mô, trong quá trình phẫu thuật, uống rượu, suy chức năng gan, dùng vitamin B12, thay đổi tình trạng lâm sàng ở bệnh nhân trước đây có kiểm soát bệnh đái tháo đường tuýp 2, bệnh giảm glucose huyết, thiếu kiểm soát glucose huyết.
   Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Khi dùng Glucophage một mình thì không gây ra hạ đường huyết. Vì thế, không có nguy cơ rõ rệt nào khi lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi sử dụng cùng với các thuốc trị bệnh tiểu đường khác (sulfonylurea, thuốc hạ đường huyết, insulin, repaglinide), nhất thiết phải cảnh báo sự hạ đường huyết mạnh, và ảnh hưởng đến việc tập trung.
   Lúc có thai và lúc nuôi con bú
   Phụ nữ có thai: Tác dụng gây quái thai
   Các thông tin gần đây cho rằng nồng độ glucose huyết bất thường trong quá trình mang thai liên quan đến tỷ lệ cao các bất thường bẩm sinh. Hầu hết các chuyên gia khuyến cáo rằng dùng insulin trong thời gian mang thai để duy trì nồng độ đường càng gần mức bình thường càng tốt. Do nghiên cứu trên động vật không phải luôn dự đoán cho người, không nên dùng Glucophage XR trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết.
   Không có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ có thai dùng Glucophage XR.
   Metformin không gây quái thai ở chuột và thỏ ở liều lên đến 600mg/kg/ngày. Điều này tiêu biểu cho việc dùng khoảng 2 và 6 lần liều khuyến cáo tối đa hàng ngày ở người là 2000mg dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể tương ứng của chuột và thỏ. Việc xác định các nồng độ trong bào thai chứng tỏ có một phần ngăn metformin qua nhau thai.
   Phụ nữ cho con bú: Các nghiên cứu trên chuột cho con bú cho thấy rằng metformin bài tiết qua sữa và đạt được các nồng độ tương đối so với các nồng độ trong huyết tương. Các nghiên cứu tương tự không thực hiện ở phụ nữ cho con bú. Do khả năng giảm đường huyết có thể xảy ra ở trẻ bú mẹ, tùy vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ, phải quyết định ngưng cho bú hoặc ngưng dùng thuốc. Nếu ngưng dùng thuốc Glucophage XR, mà việc ăn kiêng không đủ để kiểm soát đường huyết, nên xem xét dùng insulin.
   Thông tin thành phần Metformin
   Dược lực:
   Metformin hydrochloride thuộc nhóm biguanide. Tên hoá học là 1,1-dimethyl biguanide hydrochloride, là thuốc uống hạ đường huyết khác hẳn và hoàn toàn không có liên hệ với các sulfonylurea về cấu trúc hoá học hoặc phương thức tác dụng.
   Dược động học :
   Metformin được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hoá và tập trung chọn lọc ở niêm mạc ruột. Thuốc được bài xuất dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Thời gian bán hủy sinh học của metformin khoảng 4 giờ và hiệu quả lâm sàng duy trì đến 8 giờ. Tác động đạt mức tối đa khoảng 2 giờ sau khi uống.
   Tác dụng :
   Metformin hạ mức đường huyết tăng cao ở bệnh nhân tiểu đường, nhưng không có tác dụng hạ đường huyết đáng chú ý ở người không mắc bệnh tiểu đường. Như ở nhiều loại thuốc, phương thức tác dụng cụ thể của metformin chưa được biết rõ. Ðã có một số lý thuyết giải thích về phương thức tác dụng, đó là:

• Ức chế hấp thu glucose ở ruột.
• Gia tăng sử dụng glucose ở tế bào.
• Ức chế sự tân tạo glucose ở gan.
  Chỉ định :
  Metformin hydrochloride là một biguanide hạ đuờng huyết dùng điều trị bệnh tiểu đường không phụ thuộc insulin khi không thể kiểm soát đường huyết bằng chế độ ăn kiêng đơn thuần. Thuốc có thể được kê toa ở những bệnh nhân không còn đáp ứng với các sulfonylurea, thêm vào dẫn chất sulfonylurea đang sử dụng. Ở bệnh nhân béo phì thuốc có thể gây ra giảm cân có lợi, đôi khi tác dụng này là lý do căn bản của sự kết hợp insulin và metformin ở bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin.
  Liều lượng – cách dùng:
  Tiểu đường không phụ thuộc insulin: liều khởi đầu nên là 500mg mỗi ngày, nên uống sau bữa ăn nhằm giảm đến mức tối thiểu tác dụng ngoại ý trên dạ dày ruột. Nếu chưa kiểm soát được đường huyết, có thể tăng liều dần đến tối đa 5 viên 500mg hoặc 3 viên 850mg mỗi ngày, chia làm 2 đến 3 lần.
  Chống chỉ định :
  Bệnh nhân suy chức năng thận, gan và tuyến giáp, suy tim, phụ nữ có thai, suy hô hấp.
  Tác dụng phụ
  Tăng acid lactic gây toan máu, miệng có vị kim loại, buồn nôn.
  Rối loạn dạ dày ruột như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy xảy ra ở khoảng 10 đến 15% bệnh nhân. Rối loạn dạ dày ruột có thể giảm đáng kể nếu dùng metformin sau bữa ăn và tăng liều dần. Thiếu Vitamin B12 đã được ghi nhận nhưng rất hiếm sau khi sử dụng metformin trong thời gian dài do ảnh hưởng của thuốc trên sự hấp thu Vitamin B12 ở ruột non.
  Dùng kéo dài gây chán ăn, đắng miệng, sụt cân.
  Lưu ý: Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ